Home   •   Praca doktorska

Praca doktorska

 

Tytuł pracy doktorskiej:
Badania nad efektem orientacyjnym krystalitów i jego wykorzystaniem do systematycznego poszukiwania kokryształów z udziałem wybranych związków aktywnych farmakologicznie

Promotor:                                                                                                                                                                     prof. dr hab. Piotr Cysewski

Data rozpoczęcia: 03.11.2015

Data zakończenia: 22.11.2016

Lista publikacji powstałych w ramach pracy doktorskiej

  1. Piotr Cysewski, Maciej Przybyłek, Tomasz Miernik, Mirosław Kobierski, Dorota Ziółkowska, On the origin of surfaces-dependent growth of benzoic acid crystal inferred through the droplet evaporation method. Structural Chemistry 26 (3), 705–712 (2015).
  2. Maciej Przybyłek, Piotr Cysewski, Maciej Pawelec, Dorota Ziółkowska, Mirosław Kobierski, On the origin of surface imposed anisotropic growth of salicylic and acetylsalicylic acids crystals during droplet evaporation. Journal of Molecular Modeling 21 (3), 1–12 (2015).
  3. Maciej Przybyłek, Dorota Ziółkowska, Mirosław Kobierski, Karina Mroczyńska, Piotr Cysewski, Utilization of oriented crystal growth for screening of aromatic carboxylic acids cocrystallization with urea. Journal of Crystal Growth 433, 128–138 (2016).
  4. Piotr Cysewski, Maciej Przybyłek, Dorota Ziółkowska, Karina Mroczyńska, Exploring the cocrystallization potential of urea and benzamide. Journal of Molecular Modeling, 22(5), 1-10 (2016).
  5. Maciej Przybyłek, Dorota Ziółkowska, Karina Mroczyńska, Piotr Cysewski, Propensity of salicylamide and ethenzamide cocrystallization with aromatic carboxylic acids. European Journal of Pharmaceutical Sciences (2016). doi:10.1016/j.ejps.2016.02.010

Cel i zakres badań
Forma krystaliczna substancji aktywnej leku ma istotny wpływ na ważne z farmaceutycznego punktu widzenia parametry takie jak rozpuszczalność [1], biodostępność [2] oraz właściwości mechaniczne [3]. Modyfikowanie morfologicznych cech kryształów, otrzymywanie określonych polimorfów oraz kokrystalizacja stanowią ważne kierunki inżynierii krystalicznej. Coraz częściej wykorzystywaną metodą ulepszania postaci substancji leczniczej jest otrzymywanie kokryształów. Ponieważ nie wszystkie układy kokrystalizują ze sobą opracowano wiele metod służących szybkiej ocenie mieszalności związków w ciele stałym [4].
Jak wykazały badania PXRD (ang. Powder X-ray Diffraction), krystalizacja poprzez szybkie odparowanie niewielkich ilości metanolowych roztworów kwasów karboksylowych na polarnych powierzchniach takich jak szkło, alkohol poliwinylowy i żelatyna prowadzą do powstania zorientowanych warstw krystalitów [5,6]. Efekt orientacyjny objawia się wzmocnieniem jednego lub kilku sygnałów dyfrakcyjnych z równoczesnym znacznym zmniejszeniem intensywności pozostałych refleksów. Jednym z celów badań prowadzonych w ramach pracy doktorskiej jest sprawdzenie czy ta szybka i oszczędna metoda nadaje się do identyfikacji kokryształów. Aby zweryfikować tę hipotezę przeprowadzono kokrystalizację na powierzchni z wykorzystaniem znanych układów (walidacja) i nowych, nie opisanych wcześniej przypadków [7,8]. Jako obiekt badań wybrano amidy (między innym substancje aktywne farmakologicznie takie jak etenzamid i salicylamid) oraz aromatyczne kwasy karboksylowe, w tym fenolokwasy o ważnych z farmaceutycznego punktu widzenia cechach takich jak potencjał antyoksydacyjny i właściwości konserwujące. Badania eksperymentalne obejmujące pomiary PXRD i ATR-FTIR (ang. Attenuated Total Reflectance-Fourier Transform Infrared Spectroscopy) zostały dodatkowo wzbogacone o obliczenia kwantowo-mechaniczne włączając teoretyczną analizę mieszalności przeprowadzoną z użyciem oprogramowania COSMOtherm [9] udostępnionego przez firmę COSMOlogic.

Literatura:
[1] A. Kumar, S.K. Sahoo, K. Padhee, P.S. Kochar, A. Sathapathy, N. Pathak, Review on solubility enhancement techniques for hydrophobic drugs. Pharmacie Globale 3, 001–007 (2011).
[2] N. Rodríguez-Hornedo, Cocrystals: molecular design of pharmaceutical materials. Molecular Pharmaceutics, 4, 299–300 (2007).
[3] M. Maghsoodi, How spherical crystallization improves direct tableting properties: a review. Advanced Pharmaceutical Bulletin, 2, 253–257 (2012).
[4] A. Newman, Specialized solid form screening techniques, Organic Process Research and Development, 17, 457–471 (2013).
[5] Piotr Cysewski, Maciej Przybyłek, Tomasz Miernik, Mirosław Kobierski, Dorota Ziółkowska, On the origin of surfaces-dependent growth of benzoic acid crystal inferred through the droplet evaporation method. Structural Chemistry 26 (3), 705–712 (2015).
[6] M. Przybyłek, P. Cysewski, M. Pawelec, D. Ziółkowska, M. Kobierski, On the origin of surface imposed anisotropic growth of salicylic and acetylsalicylic acids crystals during droplet evaporation. Journal of Molecular Modeling 21 (3), 1–12 (2015).
[7] M. Przybyłek, D. Ziółkowska, M. Kobierski, K. Mroczyńska, P. Cysewski, Utilization of oriented crystal growth for screening of aromatic carboxylic acids cocrystallization with urea. Journal of Crystal Growth 433, 128–138 (2016).
[8] M. Przybyłek, D. Ziółkowska, K. Mroczyńska, P. Cysewski, Propensity of salicylamide and ethenzamide cocrystallization with aromatic carboxylic acids. European Journal of Pharmaceutical Sciences (2016). doi:10.1016/j.ejps.2016.02.010
[9] F. Eckert, A. Klamt, COSMOtherm, Version C3.0, Release 15.01. COSMOlogic Gm bH & Co.KG, Leverkusen (2014).